Résumé des interventions :

Pr Soumeya BEKRI

PU-PH, Chef de service

En France, le dépistage néonatal des maladies congénitales (DN) a été mis en place en 1975 par l’Association Française pour le Dépistage et la Prévention des Handicaps de l’Enfant (AFDPHE). En décembre 2020, ce programme incluait 5 maladies (phénylcétonurie, hyperplasie surrénalienne, hypothyroïdie congénitale, drépanocytose et mucoviscidose). De 1975 à 2016, 33,6 millions de nouveau-nés ont été testés et 23 543 ont été diagnostiqués et traités en France.

Cependant, si la France a été parmi les premiers pays à promouvoir le dépistage néonatal, de nombreux pays ont étendu leurs programmes en utilisant les nouvelles technologies basées sur la spectrométrie de masse et proposent actuellement des programmes de DN plus complets.

Le programme de dépistage néonatal national a été réformé récemment. La gestion du DN a été transférée aux Agences Régionales de Santé (ARS) avec une diminution du nombre de centres de dépistage. Le Centre National de Coordination du Dépistage Néonatal (CNCDN) a été mis place et coordonne les 12 Centres Régionaux de Dépistage Néonatal (CRDN). La réduction du nombre de centres de dépistage a permis l’introduction de la spectrométrie de masse et l’initiation de l’extension du programme national de dépistage (MCAD depuis décembre 2020).

Dans ce contexte, une étude pilote (LysoNeo) a été initiée en 2021 pour évaluer la faisabilité de l’extension du dépistage néonatal aux maladies lysosomales. Ce projet est conduit par le CHU de Rouen (Pr. Soumeya Bekri, Pr. Stéphane Marret, Dr Abdellah Tebani) et le CRDN Normandie (Dr David Guenet, Pr. Stéphane Allouche) et a pour objectif d’inclure 100 000 nouveaux-nés provenant des 23 maternités de Normandie.

Pr Philippe Charron

Professeur des Universités – Praticien Hospitalier Coordonnateur du « Centre de Référence pour les Maladies Cardiaques Héréditaires ou rares »

« Le test génétique prédictif en cardiologie : étude PREDICT » :

Le test génétique prédictif (TGP) est proposé aux apparentés asymptomatiques à risque de maladie cardiaque héréditaire, mais l’impact de la révélation des résultats a été très peu étudié. Nous avons évalué l’impact psychosocial du TGP dans les cardiopathies héréditaires, à l’aide d’auto-questionnaires (incluant l’échelle d’anxiété STAI) chez 517 adultes, avant et après le TGP dans la cohorte prospective (PCo) et à distance du résultat dans la cohorte rétrospective (RCo). Les principales motivations pour réaliser le test n’étaient pas médicales mais pour «lever le doute» et «pour leurs enfants». Le niveau d’anxiété a augmenté entre le rendez-vous pré-test et le rendu de résultat (p<0,0001) puis est revenu au niveau de départ après le résultat. Les sujets avec antécédents de dépression ou avec une anxiété de base élevée étaient plus susceptibles de développer de l’anxiété après le résultat du TGP (p=0,004 et p<0,0001), quel qu’il soit. Des évolutions défavorables de la vie professionnelle et/ou familiale ont été observées chez 12,4% (PCo) et 18,7% (RCo) des sujets. Peu de regrets concernant le TGP ont été exprimés (0,8% RCo, 2,3% PCo). En conclusion, l’impact psycho-social négatif apparaît modeste quand le TGP est réalisé par des équipes expertes. Cependant la prise en charge pluridisciplinaire parait fondamentale dans l’identification et l’accompagnement des sujets les plus à risque, quel que soit le résultat du test génétique. (Bordet et al. J Clin Med. 2020, PMID: 32384747. Projet financé par la Fondation Maladies rares).

Pr Laurence Faivre

Professeur des Universités Praticien Hopsitalier en Génétique Médicale

Préférences et représentation des patients et des soignants suite à l’arrivée du séquençage haut débit dans le soin: l’apport des sciences humaine et sociale

Pr Laurence Faivre, CHU Dijon, FHU TRANSLAD
Pour le congrès Rare 2021

L’arrivée du séquençage haut débit, permettant d’explorer l’ensemble des parties codantes du génome, ou même du génome entier, a révolutionné la démarche diagnostique en génétique médicale, et en particulier dans le domaine des maladies rares du développement, où il existe une vaste hétérogénéité génétique. Bien que ces technologies nous apportent un rendement diagnostic inégalé, leur introduction dans le domaine du soin a entrainé de nombreuses questions, tant sur le plan psychologique, éthique, sociétal et médico-économique, qui ont retardé son déploiement dans le cadre du soin. Il était donc indispensable de solliciter des chercheurs en sciences humaines et sociales pour avancer sur les réflexions soulevées par les équipes médicales et les patients. C’est dans ce cadre que la Fédération Hospitalo-Universitaire TRANSLAD a été mise en place, en y associant un groupe multidisciplinaire de chercheurs et de représentants des patients auprès des équipes des centres de référence de maladies rares.

La première étude pluridisciplinaire mise en place, SEQUAPRE (FMR 2016), visait à étudier les préférences des patients vis-à-vis des résultats du séquençage de l’exome chez des patients atteints de maladies du développement sans diagnostic. Une étude quantitative a montré que les parents souhaitaient disposer d’informations les plus exhaustives possibles, y compris avoir accès aux résultats de signification inconnue, et de données secondaires non en lien avec la demande initiale. Une étude qualitative après les résultats a permis de montrer que les parents avaient des sentiments ambivalents à l’égard des résultats, qu’ils soient positifs ou non. Ces résultats entrainent les soignants à optimiser l’accompagnement et le soutien des familles pendant le processus de consentement et après le rendu de résultats, dans un contexte général d’incertitude.

L’une des problématiques centrales ayant entrainé des réticences à l’utilisation du séquençage haut débit pangénomique est la possibilité d’accès à des données additionnelles (données incidentes en cas de découverte fortuite ou données secondaires en cas de recherche active de données à partir d’une liste préétablie de gènes dont les variations pouvant être responsables d’une pathologie dite actionnable, c’est-à-dire accessible à un traitement ou à une prévention. C’est dans ce cadre qu’à été mise en place la deuxième étude de recherche pluridisciplinaire de la FHU, FIND (PREPS 2018), dans le but d’analyser l’impact au moment du rendu et jusqu’à un an, de résultats de données secondaires actionnables à partir d’analyse d’exome chez 330 patients, au sein de 3 CRMR. Les résultats de cette étude seront présentés dans l’intervention de Madame Françoise ROBERT-HOUDAYER.

D’autres études dans le domaine des SHS ont été adossés au projet de recherche DEFIDIAG, l’un des 4 projets pilote du PFMG2025, visant à étudier l’apport du séquençage du génome dans le diagnostic de la déficience intellectuelle. Ces études ancillaires SHS ont pour objectif : 1) d’explorer en quoi l’identification ou non d’un diagnostic génétique vient modifier la perception des parents de la maladie et de la prise en charge médicale et au quotidien actuel et futur ; 2) d’explorer les choix des parents vis-à-vis de la proposition d’un accès à des données secondaires sur leurs propres données, et l’impact des résultats, à partir d’un échantillon plus large d’individus et de centres participants, ce qui permettra d’étudier l’influence du discours médical dans la décision des patients.

D’autres questions se posent dans le champ des sciences humaines et sociales autour de l’accès au séquençage pangénomique dans les situations tout à fait singulières du diagnostic prénatal et néonatal urgent, avec une temporalité tout à fait différente. La problématique des variants de signification inconnue se pose encore plus pour les équipes médicales, et la problématique des données secondaires, volontairement ignorée jusque-là dans le cadre des projets de recherche, est maintenant questionnée avec les révisions des lois de bioethique.

Les questions médico-économiques restent aussi présentes, et la question du coût des examens pangénomiques est posée dans certaines études médico-économiques, tout comme l’évaluation du coût des investigations antérieures évitées grâce à la réalisation d’un séquençage pangénomique (PRME DISSEQ, et études ancillaires du projet DEFIDIAG).

Pour conclure, les enjeux à venir de l’apport possible des sciences humaine et sociale autour de l’implémentation du séquençage haut débit dans le soin pourraient comprendre :

  1. En quoi le séquençage pangénomique impacte l’organisation de la prise en charge ?
  2. Comment évaluer l’avantage et les risques dans une logique d’aide à la décision ?
  3. En quoi les analyses génétiques modifient le vécu de la maladie des patients et de leur famille ?
  4. En quoi la diffusion des analyses génétiques rencontre-t-elle l’adhésion de la population française ?

Dr Olivier Goureau

Directeur de Recherche INSERM INSTITUT DE LA VISION, Sorbonne Université

Organoïdes de rétines : des organes miniatures pour comprendre et traiter les maladies rares de la rétine.

Les récentes innovations technologiques permettent de fabriquer des pseudo organes dit « organoïdes » à partir de cellules humaines transformées en cellules souches (cellules iPS). Ces modèles in vitro permettent de reproduire et d’étudier les processus cellulaires et moléculaires conduisant à des maladies spécifiquement humaines comme les maladies neurodégénératives.

Des procédés relativement efficaces et évolutifs permettant la conversion rapide des cellules iPS en mini-rétines en 3D (organoïdes rétiniens), contenant tous les types de cellules formant une rétine et notamment les neurones photosensibles, les photorécepteurs, ont été développés ces dernières années. La génération de ces mini rétines en 3D à partir de cellules de patients atteints de différentes formes de dystrophies rétiniennes héréditaires est très utile pour identifier et analyser les processus menant à la mort des photorécepteurs dans ces maladies dégénératives. Ces modèles de cellules iPS humaines sont d’un intérêt majeur pour la compréhension des maladies humaines et pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques (validation d’approches de thérapie génique, criblage pharmacologique

Nicolas Garcelon

Directeur de la plateforme data science de l’Institut Imagine

La réutilisation des données de soins pour la recherche s’est largement répandue avec le développement d’entrepôts de données cliniques. Ces entrepôts de données sont modélisés pour intégrer et explorer des données structurées liées à des thesaurus. Ces données proviennent principalement d’automates (biologie, génétique, cardiologie, etc) ou de données codées (PMSI). Mais les cliniciens produisent des données textuelles : les comptes rendus hospitaliers (hospitalisation, opératoire, imagerie, anatomopathologie etc.), les zones de texte libre dans les formulaires électroniques. Cette masse de données, peu ou pas utilisée par les entrepôts classiques, est une source d’information indispensable dans le contexte des maladies rares. En effet, le texte libre permet de décrire le tableau clinique d’un patient avec davantage de précisions, en exprimant l’absence de signes et l’incertitude. Particulièrement pour les patients encore non diagnostiqués, le médecin décrit l’histoire médicale du patient en dehors de tout cadre nosologique. Cette richesse d’information fait du texte clinique une source précieuse pour la recherche translationnelle. Cela nécessite toutefois des algorithmes et des outils adaptés pour en permettre une réutilisation optimisée par les médecins et les chercheurs.  Pour répondre à ces besoins nous avons conçu un entrepôt de données (Dr Warehouse) centré sur le document clinique. A travers trois cas d’usage pour la recherche translationnelle dans le contexte des maladies rares, nous avons tenté d’adresser les problématiques inhérentes aux données textuelles: (i) le recrutement de patients à travers un moteur de recherche adapté aux données textuelles (traitement de la négation et des antécédents familiaux) (Garcelon, JAMIA,  2017), (ii) le phénotypage automatisé à partir des données textuelles (Garcelon, OJRD, 2018) et (iii) l’aide au diagnostic par similarité entre patients basés sur le phénotypage (Garcelon,  JBI, 2017). Nous avons évalué ces méthodes sur l’entrepôt de données que nous avons créé à  Necker-Enfants Malades, en intégrant environ 730 000 dossiers patients, soient 7 millions de comptes rendus hospitaliers. Les entrepôts de données hospitaliers ont longtemps été utilisés dans le contexte seul de la recherche rétrospective sur données. Nous pensons qu’il est temps d’utiliser cette mémoire collective dans le cadre du  soin et de proposer des outils  et méthodes permettant de l’exploiter dans l’activité quotidienne du médecin tout en respectant le cadre éthique et réglementaire de  l’accès à ces données. Ces méthodes et algorithmes ont été intégrés dans le logiciel Dr Warehouse diffusé en Open source depuis septembre 2017 (Garcelon et al, JBI, 2018).

M Vincent LAFON

Président cofondateur d'Insiliance

“Projets concrets et premières conclusions et bonnes pratiques de l’usage de l’IA”

Enjeux

  • Chacun connaît les enjeux pharmaceutiques et médicaux-clés : 10 000 pathologies répertoriées, seulement 3 000 soignées, 7 000 en attente de traitement dont +95% de maladies rares
  • Le volume considérable de données de santé disponibles en stock (données biologiques, données de vie réelle, littérature scientifique, brevets pharmaceutiques) et en flux (applications, dispositifs médicaux, activités de santé en général) crée un formidable potentiel de connaissances pour la recherche pharmaceutique et la médecine de précision
  • Leur diversité (données structurées et données non-structurées), la multiplicité de leurs détenteurs (centres de santé, laboratoires pharmaceutiques/Biotechs, associations de patients, organisateurs de cohortes, assurances, etc.) et leurs différentes voies d’accès (publiques, sous agrément privé, sous agrément public) créent des enjeux transactionnels, informatiques, économiques et règlementaires importants pour permettre l’exploitation de chacune et de leur rapprochement
  • Une fois cette mise à disposition de données validées effectuée, il est alors possible d’utiliser les technologies, méthodes scientifiques et solutions de l’IA, à même de traiter des masses considérables de données, avec plus ou moins d’intégration de leurs diverses natures. 

Preuves de Concept IA pour la recherche d’un traitement pour une maladie rare

  • Créée mi-2019, Insiliance s’est focalisée sur 3 types de données afin d’élaborer 2 Preuves de concept (POC) utiles pour un client Biotech engagé dans la recherche pharmaceutique pour une maladie rare du Système Nerveux Central à partir du repositionnement de médicaments : Données transcriptomiques, Littérature scientifique (et Brevets pharmaceutiques)
  • Présentation des 2 POCs : données de base, résultats en termes de détection de molécules d’intérêt, durée et coût des projets

Conclusions et bonnes pratiques

  • L’IA n’est en rien une solution magique, c’est un outil qui permet aux chercheurs et médecins (et à toutes les parties prenantes) d’obtenir plus rapidement des connaissances plus exhaustives ce qui réduit les risques et optimise le potentiel médical (économique) d’un projet de recherche mais ne fait pas gagner un temps très significatif sur le processus complet d’un projet de recherche
  • Les données de santé sont très spécifiques : chacune est complexe à qualifier et à interpréter, leurs interrelations sont encore plus complexes à qualifier et à interpréter et, en outre, elles sont issues de systèmes humains instables ! Il est donc obligatoire qu’un projet d’IA soit placé sous la responsabilité d’un CSO/médecin/biologiste qui devra valider les données initiales, l’algorithme et les résultats
  • Un projet d’IA n’est pas coûteux, a besoin de compétences technologiques 90% Informatique et 10% Datascience, et son facteur clé de succès est la multidisciplinarité dans tout le process
  • L’IA est indispensable dans toute stratégie de recherche pharmaceutique et de médecine de précision.

Dr Emmanuelle Lagrue

MD, PhD Neuropédiatre i-Motion et Senior Medical Manager Généthon

MD, PhD Directrice du Développement Clinique & Affaire Règlementaires, Généthon.

Dr Mariya Pavlyuk

“Accès au traitement / Spécificité des essais cliniques des maladies rares”

Dr Maria Pavlyuk et Dr Emmanuelle Lagrue

La réalisation d’un essai clinique dans le cadre d’une maladie rare nécessite la prise en compte d’un certain nombre d’éléments spécifiques. Le design de l’essai doit tenir compte des connaissances physiopathologiques préexistantes, avec mise en place éventuelle d’un registre de malades ou d’une étude d’histoire naturelle. L’utilisation de techniques statistiques innovantes (within patients design, design adaptatif, modèle bayésien, etc.) permet de minimiser l’écueil lié à la difficulté de recrutement puis de rétention des patients dans l’essai. Par ailleurs, l’implication des cliniciens et des associations de patients doit permettre d’optimiser la détermination des outcomes pertinents.  Une fois l’essai mis en place, une attention particulière doit être portée au processus de consentement, dans cette population qui est le plus souvent d’âge pédiatrique. Il est primordial de travailler en amont avec le patient et sa famille les attentes vis-à-vis de l’essai, les éléments positifs possibles, les contraintes, et l’impact des informations collectées par d’autres sources, en particulier par les réseaux sociaux.  Enfin, l’hypothèse d’un arrêt prématuré de l’essai doit être discutée.

Mme Celine Bordet

(Madame) Conseillère en génétique

Les résultats de l’étude PREDICT (Impact psychosocial du test génétique prédictif dans les maladies cardiaques héréditaires) seront présentés par le Professeur Philippe Charron.

Lors de la table ronde, j’illustrerai la complexité des enjeux du test génétique prédictif en cardiologie au travers de situations cliniques rencontrées au décours des consultations ayant eu lieu dans le cadre de cette étude.  

« Le test génétique prédictif en cardiologie : étude PREDICT » : 

Le test génétique prédictif (TGP) est proposé aux apparentés asymptomatiques à risque de maladie cardiaque héréditaire, mais l’impact de la révélation des résultats a été très peu étudié. Nous avons évalué l’impact psychosocial du TGP dans les cardiopathies héréditaires, à l’aide d’auto-questionnaires (incluant l’échelle d’anxiété STAI) chez 517 adultes, avant et après le TGP dans la cohorte prospective (PCo) et à distance du résultat dans la cohorte rétrospective (RCo). Les principales motivations pour réaliser le test n’étaient pas médicales mais pour «lever le doute» et «pour leurs enfants». Le niveau d’anxiété a augmenté entre le rendez-vous pré-test et le rendu de résultat (p<0,0001) puis est revenu au niveau de départ après le résultat. Les sujets avec antécédents de dépression ou avec une anxiété de base élevée étaient plus susceptibles de développer de l’anxiété après le résultat du TGP (p=0,004 et p<0,0001), quel qu’il soit. Des évolutions défavorables de la vie professionnelle et/ou familiale ont été observées chez 12,4% (PCo) et 18,7% (RCo) des sujets. Peu de regrets concernant le TGP ont été exprimés (0,8% RCo, 2,3% PCo). En conclusion, l’impact psycho-social négatif apparaît modeste quand le TGP est réalisé par des équipes expertes. Cependant la prise en charge pluridisciplinaire parait fondamentale dans l’identification et l’accompagnement des sujets les plus à risque, quel que soit le résultat du test génétique. (Bordet et al. J Clin Med. 2020, PMID: 32384747. Projet financé par la Fondation Maladies rares).

Pr Andoni ECHANIZ-LAGUNA

Neurologue, Hôpital Universitaire de Bicêtre, Paris

“Traitement des neuropathies héréditaires par ciblage de l’ARN et de l’ADN”

La neuropathie amyloïde familiale à transthyrétine (NAF-TTR) et la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) sont des neuropathies héréditaires qui ont récemment fait l’objet d’avancées thérapeutiques majeures. Ainsi, des traitements à base d’oligonucléotides antisens et d’ARN interférentiels ciblant spécifiquement l’ARNm TTR ont récemment été développés et sont maintenant disponibles pour traiter efficacement la NAF-TTR. Encore plus récemment, des traitements d’édition génomique de type CRISPR-Cas9 ciblant directement le gène TTR ont été mis au point et sont déjà testés chez des patients avec une NAF-TTR. Forts de leur succès dans la NAF-TTR, ces traitements innovants ciblant l’ARNm et l’ADN sont en cours d’évaluation dans la CMT.

 

Pr Mariane de Montalembert

Co-responsable du Site Necker pour les Syndromes drépanocytaires majeurs et autres pathologies rares du globule rouge et de l'érythropoièse Directrice du Réseau Francilien de Soin des Enfants Drépanocytaires RoFSED

“De l’ADN à l’ARN : quelles innovations pour la drépanocytose ?”

Mariane de Montalembert et Slimane Allali

Service de Pédiatrie générale et de maladies infectieuses, et Centre de Référence pour les maladies rare du globule rouge, Hôpital Necker-Enfants malades, Paris. Sickle Cell Center, Université de Paris.

La drépanocytose est à l’échelle mondiale une des maladies génétiques les plus fréquentes au monde. Elle a été longtemps considérée comme une maladie rare en France, mais il a été estimé récemment que près de 30 000 patients vivant en France étaient porteurs d’un syndrome drépanocytaire majeur (SDM), alors que le dépistage néonatal identifie chaque année 500 à 600 enfants porteurs d’un SDM.1

La drépanocytose a été la première maladie génétique caractérisée avec la démonstration par James Neel en 1949 de son mode de transmission mendélien, et la caractérisation la même année par Linus Pauling de la structure anormale de l’hémoglobine S (HbS) responsable de la maladie. La physiopathologie classique de polymérisation de l’HbS en situation désoxygénée, responsable de la falciformation des hématies entrainant des phénomènes douloureux vaso-occlusifs et des atteintes chroniques d’organe, a été décrite dans les années 50. Pour autant, l’extrême variabilité de l’expression clinique de la maladie est restée longtemps incomprise, et les traitements essentiellement palliatifs (pénicilline, acide folique, hydratation), avec une espérance de vie inférieure à 40 ans. Des progrès majeurs dans la compréhension de la physiopathologie de la drépanocytose ont été rendus possibles par la mise au point de modèles de souris transgéniques, qui permettront d’identifier de nouveaux acteurs majeurs de la physiopathologie de la drépanocytose tels que les globules blancs, les plaquettes,  l’endothélium vasculaire et les systèmes de la coagulation, dont les polymorphismes démultiplient les possibilités d’association et contribuent à expliquer la variabilité des phénotypes cliniques. Les modèles animaux permettront aussi une recherche thérapeutique novatrice ciblée sur les nouveaux acteurs identifiés (une voie prometteuse aujourd’hui est l’utilisation des anti-sélectines, permettant une diminution de l’adhérence médiée notamment par les neutrophiles et les plaquettes).

Enfin, le dernier apport majeur de la génétique a été la possibilité de guérir les patients drépanocytaires par thérapie génique.2 En 2017, le Dr Ribeil et le Pr Cavazzana ont publié le premier cas d’enfant drépanocytaire pour lequel l’addition d’un gène produisant une hémoglobine thérapeutique a permis d’interrompre les transfusions qui lui étaient nécessaires pour ne pas présenter de crises douloureuses. Des résultats très prometteurs ont également été obtenus par des techniques de gene editing.3

  1. Leleu H, et al. PLoS One 2021 ; 16(7) : e0253986.
  2. Ribeil JA, et al. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376(9):848-855
  3. Frangoul H, et al. N Engl J Med. 2021 Jan 21;384(3):252-260.

Pr Christel THAUVIN

Directrice adjointe de l’ITMO Génétique, Génomique et Bioinformatique de l’Inserm

” Plan France Médecine Génomique 2025 – Avancement, actualités et prospective “

Auteures : Diane Gozlan, Frédérique Nowak, Christel Thauvin

Contexte

– La médecine génomique change profondément la prise en charge des patients. Pour s’assurer que chacun puisse accéder de manière équitable aux nouvelles technologies liées au séquençage du génome, la France s’est dotée depuis 2016 d’un plan national de mise en œuvre d’un parcours de soin structuré autour de la médecine génomique, le Plan France Médecine Génomique 2025 (PFMG) qui s’inscrit dans un continuum soin-recherche.

Le PFMG intègre la création de 3 outils principaux :

– un Centre national de collecte et d’analyse des données (le CAD, pour Collecteur Analyseur de Données), qui est une infrastructure de collecte des données générées et de mise à disposition de services, non seulement pour le soin, afin d’aider à l’interprétation des résultats, mais également pour la recherche, afin de permettre aux chercheurs de mener des études sur les données générées dans le cadre du soin ;

– un réseau des plateformes de séquençage génomique (appelées LBM-FMG pour Laboratoire de Biologie Médicale France Médecine Génomique), qui produit les données génomiques et les analyse pour les délivrer dans le cadre du parcours de soin, avec une capacité actuelle potentielle de 6.000 patients par an et par LBM-FMG ;

– un Centre de Référence, d’Innovation, d’eXpertise et de transfert (CRefIX) qui établit des référentiels et des standards afin de les déployer sur les plateformes de séquençage, mais également développe et transfère des innovations, du prélèvement à l’interprétation des données, en lien avec des partenaires publics ou privés.

Le PFMG intègre par ailleurs la réalisation d’actions de support indispensables à la réalisation du Plan comme la mise en place de projets pilotes, le déploiement d’un plan de formation, la rédaction et mise à jour de modèles de consentements et des notices d’information pour le soin intégrant les spécificités éthiques et réglementaires de la génomique médicale, et la mise en œuvre d’une politique de collaboration internationale.

Avancement, actualités et prospective

Séquençage à très haut débit dans les cadre des préindications validées

En 2017, suite à un appel à projet national lancé par le ministère des Solidarités et de la Santé dans le cadre du Plan France Médecine Génomique (PFMG2025), les deux premiers laboratoires LBM-FMG, SeqOIA et AURAGEN, ont été sélectionnés par un jury international. Ils ont démarré leur activité en 2019, couvrant l’ensemble du territoire métropolitain et Outre-Mer, pour 61 préindications validées par la HAS dans le champ des maladies rares (MR), de l’oncogénétique et de la cancérologie. Le déploiement du séquençage à très haut débit (STHD) en diagnostic dans le parcours de soins des patients est un défi de taille à l’échelle nationale, impliquant des changements conséquents dans les pratiques médicales. Après une phase de structuration importante, la quasi-totalité des 61 préindications sont désormais opérationnelles. Ces préindications sont des maladies ou des groupes de maladies pour lesquels les données disponibles indiquent que le séquençage du génome complet apporte un plus grand bénéfice aux patients que les techniques utilisées en routine. Elles ont été sélectionnées par vagues de priorisation, en 2019 et en 2020, et couvrent les champs prioritaires des maladies rares, de l’oncogénétique et de la cancérologie (51 préindications maladies rares, 8 préindications en cancérologie et 2 préindications d’oncogénétique). Pour répondre aux besoins en nouvelles préindications, une troisième vague de priorisation des préindications sera lancée au début du mois de novembre 2021.

L’activité des LBM-FMG est en croissante augmentation avec une montée en charge qui se poursuit sur une très bonne dynamique en 2021 par rapport à 2020 (+77%)), à la fois pour les maladies rares (+80%) et les cancers (+74%). Au total, environ 4000 dossiers complets ont été reçus par les LBM-FMG, dont 83% ont été séquencés.

 

Parcours de soin génomique 

Un parcours de soins générique a été défini et adapté ensuite aux spécificités de chacune des préindications. Il a été déployé à l’échelle nationale, afin de définir les modalités de prescription, de mettre en place les réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP-FMG), de déterminer les protocoles de séquençage et les outils d’analyse des données et les modalités d’interprétation.

Ce travail constitue un prérequis indispensable à toute montée en charge significative de l’activité : la prescription électronique a été déployée sur l’ensemble du territoire et plus de 1.600 médecins ont été habilités à prescrire des examens dans plus de 70 établissements de santé, plus de 150 réunions récurrentes de concertation pluridisciplinaires ont été organisées à l’échelle locale, régionale, ou nationale.

Différentes recommandations et actions ont été mises en place au cours de ces deux dernières années pour faciliter le parcours de soin génomique.

Les recommandations concernent notamment les modalités de STHD chez les fœtus décédés, la gestion des données constitutionnelles pour les pré-indications de cancérologie, et l’organisation des circuits postanalytiques, par la mise en place pour les MR des Réunions d’Interprétation Clinico-Biologiques (RICB-FMG).

Les actions majeures sont : 

–           Un accompagnement individuel de chaque porteur de préindications

–           Une aide à la prescription par le financement pour 12 mois en 2020 de 24 postes d’assistants de prescription par la DGOS dans le cadre du PNMR3. Ceux-ci sont déployés sur 21 sites hospitaliers différents, sièges de plateforme d’expertise maladies rares et ou de CRMR/CCMR, et sur l’ensemble du territoire français et des DROM dans le champ des MR. Leur mission est de former et d’accompagner les prescripteurs à utiliser les logiciels de e-prescription SPICE et HYGEN, de suivre et d’accompagner des RCP-FMG, et, de façon opérationnelle, faciliter les prescriptions : information au patient et à sa famille, signature du consentement, logistique d’envoi des prélèvements. Cette action est renouvelée en 2021 et étendue à la cancérologie par le financement d’une vingtaine de poste supplémentaires.

–           Un projet pilote pour la création de 8 RCP-FMG-MR génomiques d’amont dans les MR. Il s’agit d’un projet de simplification et d’harmonisation du parcours de soins en amont de la prescription, basé sur des RCP-FMG locales dédiées aux maladies rares, mises en place dans des CHUs et réparties sur l’ensemble du territoire. Elles valident la prescription du STHD dans les LBM-FMG pour l’ensemble des préindications maladies rares quand la situation médicale du patient respecte les critères phénotypiques de prescription. Après une phase d’évaluation, ce dispositif pourra être déployé sur l’ensemble du territoire.

–           Une aide à l’interprétation biologique par la création d’un annuaire de plus de 500 professionnels volontaires (qui exercent dans 50 structures différentes, dont 44 établissements de santé) pour participer à l’analyse biologique des données de STHD et la mise à disposition d’une convention cadre, qui permet désormais aux LBM-FMG SeqOIA et AURAGEN de solliciter des praticiens extérieurs à leur GCS pour participer à l’activité d’interprétation de leurs données.

Des réflexions sont également en cours pour disposer d’un set minimum de données cliniques permettant d’assurer la qualité des prescriptions, tout en évitant les saisies multiples, et la qualité des données pour leur réutilisation en recherche. Un projet d’interopérabilité des outils de e-prescription du PFMG2025 avec l’application BaMaRa de la BNDMR et le Dossier Communicant de Cancérologie (DCC) est ainsi en cours. La mise en place du Collecteur et Analyseur de Données (CAD) va également mener à des réflexions sur les futures modalités de réanalyse de données et de développement de nouveaux outils d’analyse dans le cadre du soin.

Réanalyse des données

La réanalyse des données, la constitution et/ou la participation à des bases de données de variations génomiques ou de gènes d’intérêt, et le partage de données à l’échelle nationale et internationale sont des enjeux médicaux, scientifiques et stratégiques majeurs. C’est dans ce contexte qu’a été créé le CAD (Collecteur Analyseur de Données), qui rassemblera l’ensemble des données génomiques issues du PFMG2025 en vue de proposer des outils d’aide à l’interprétation à la fois dans le cadre du soin et de la recherche.

A l’échelle du CAD, et dans l’hypothèse d’une réanalyse prospective massive des données pour lutter contre l’impasse diagnostique et favoriser la recherche dans le champ des MR, deux axes majeurs du PNMR3, des réflexions s’imposent pour déterminer la stratégie et les outils à déployer à l’échelle nationale. Un groupe de travail dédié dans le cadre du PFMG2025 a récemment été mis en place à cet effet.

Accès aux données du PFMG 2025

La réutilisation des données du PFMG2025 pour la recherche s’inscrit dans une dynamique de science ouverte. L’ouverture des données a vocation à être la plus large possible, tout en assurant leur sécurité et en respectant un certain nombre de critères scientifiques et éthiques définis par un groupe de travail dédié et validés par la gouvernance du PFMG2025. Le CAD offrira une capacité de stockage de données et une puissance de calcul intensif inédite à ce jour, un éventail de services informatiques et un accès à des bases de connaissances multiples. Il sera alimenté en continu par les LBM-FMG (AURAGEN et SeqOIA à ce jour) et recevra également les données provenant des 4 projets pilotes du PFMG2025.

L’accès aux données s’effectuera au sein d’un espace sécurisé propre à chaque projet de recherche, au sein duquel les chercheurs auront la possibilité d’apporter leurs propres données et outils d’analyse. Le Comité Scientifique et Ethique (CSE) multidisciplinaire du CAD s’assurera que les projets de recherche demandant l’accès aux données du PFMG2025 respectent les critères définis dans une charte dédiée. Le CSE se réunira pour la première fois le 1er octobre 2021. Une procédure a été rédigée dans ce cadre et le guichet d’accompagnement d’accès aux données du PFMG2025 vient d’ouvrir pour expliquer et faciliter les démarches. Des services complémentaires optionnels seront progressivement mis en place pendant la première année de fonctionnement du CAD, pour aider des chercheurs d’horizons diverses à monter leur projet, ou encore pour bénéficier le plus efficacement possible des ressources de calcul du CAD dans le cadre de projets populationnels larges et ambitieux.

Adaptation des pratiques au contexte réglementaire

Suite au récent vote de la 3ème loi de bioéthique, le groupe de travail éthique et réglementation a été réactivé, piloté par l’Agence de la Biomédecine. Il est chargé de repenser les pratiques du PFMG 2025 afin de se conformer à la nouvelle loi en vigueur et à ses décrets d’application. Il prévoit également de mettre à jour les consentements et les notices d’information pour les patients, et d’organiser des rencontres interdisciplinaires de sciences humaines et sociales autour de la médecine génomique au printemps 2022. 

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